金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)是有機合成中常見的形成碳碳鍵的反應(yīng)，在有機合成中有著至關(guān)重要的作用。下面對之前發(fā)過的文章進(jìn)行整理，方便學(xué)習(xí)。點擊反應(yīng)的題目，可以查看詳細(xì)內(nèi)容。

　　一、，

　　Buchwald–Hartwig芳胺化反應(yīng)是非常常用的由芳基鹵代物或芳基磺酸酯制備芳胺的反應(yīng)。此反應(yīng)的主要特點是利用催化量的鈀和富電子配體進(jìn)行催化反應(yīng)。另外強堿（如叔丁醇鈉）對于催化循環(huán)是至關(guān)重要的。

　　二、Cadiot-Chodkiewicz偶聯(lián)反應(yīng)

　　

　　一價銅作為催化劑，端基炔和炔基鹵化物反應(yīng)生成非對稱性二炔的反應(yīng)

　　三、羰基化偶聯(lián)反應(yīng) Carbonylative Cross Coupling

　　利用一氧化碳能插入碳-金屬鍵這一特性，在偶聯(lián)反應(yīng)中同時引入羰基，生成酯，酰胺，酮，醇等產(chǎn)物。在有機合成中是一個非常有效率的反應(yīng)。常用于鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)。

　　我們知道一氧化碳很容易插入碳-金屬鍵之間。用鈀催化劑，有基鹵化物，一氧化碳，醇一起反應(yīng)會生成酯。用胺代替其中的醇會得到酰胺，用氫源替代醇會得到醛，換成有機金屬試劑就會得到酮。

　　四、Castro–Stephens偶聯(lián)反應(yīng)(Castro-Stephens Coupling)

　　炔化亞銅與芳鹵發(fā)生交叉偶聯(lián)，生成二取代炔及鹵化亞銅。 這個反應(yīng)由 C. E. Castro 和 R. D. Stephens 在 1963 年發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)在被大家所熟知的是其改良法Sonogashira偶聯(lián).

　　五、，

　　含有NH/OH/SH基團的底物在弱堿條件下，在空氣中通過醋酸銅催化，與有機硼酸化合物氧化交叉偶聯(lián)進(jìn)行芳基，烯基和烷基化的反應(yīng)。

　　六、交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(Cross Dehydrogenative Coupling (CDC))

　　在兩個底物的C-H被活化的情況下，利用氫acceptor(氧化劑)的作用，進(jìn)行的交叉型C-C偶聯(lián)反應(yīng)。如果氧化劑是分子狀的氧氣的話，理論上生成的副產(chǎn)物就是水而已，這樣這樣的反應(yīng)就是非常優(yōu)秀的綠色化學(xué)。因此，一旦實現(xiàn)的話這個反應(yīng)也被認(rèn)為是終極的，最理想的反應(yīng)形式。

　　七、Eglinton偶聯(lián)

　　

　　端基炔在化學(xué)計量（或過量）的Cu(OAc)2的催化下進(jìn)行氧化偶聯(lián)的反應(yīng)。此反應(yīng)是Glaser偶聯(lián)反應(yīng)的一個變體。

　　八、Eschenmoser偶聯(lián)(Eschenmoser Coupling)

　　

　　硫代酰胺通過烷基化生成vinylogous amides或者聚氨酯的手法。

　　九、，

　　有機鋅化合物和硫代酸酯在鈀催化劑下偶聯(lián)得到酮。由于有機鋅試劑反應(yīng)活性較低，所以此反應(yīng)有很好的官能團耐受度。

　　十、Goldberg偶聯(lián)反應(yīng)

　　

　　銅或銅鹽催化下進(jìn)行芳酰胺化的反應(yīng)。此反應(yīng)最早由德國女化學(xué)家、Fritz Ullmann 的妻子 Irma Goldberg 發(fā)現(xiàn)。但此反應(yīng)有一些缺點：（1）反應(yīng)溫度一般是140℃，甚至更高；（2）部分的反應(yīng)需要一個摩爾或更多的銅參與反應(yīng)；（3）一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進(jìn)行。近年來，利用合適的配體，把銅的使用量縮減到了催化量。該反應(yīng)不需要使用昂貴的Pd金屬，在經(jīng)濟性上是十分有優(yōu)勢的。

　　十一、格拉澤偶聯(lián)反應(yīng)(Glaser Reaction)

　　格拉澤偶聯(lián)反應(yīng)（Glaser coupling），以研究者卡爾·格拉澤的名字命名。兩分子末炔在堿和銅鹽作用下，偶聯(lián)為雙炔。此反應(yīng)是最古老的炔偶聯(lián)反應(yīng)。一價銅鹽為反應(yīng)所必需，常見的是氯化亞銅、溴化亞銅和乙酸亞銅。氨是經(jīng)典的所用堿，用于奪取炔的酸性CH質(zhì)子。溶劑可以是水或乙醇。反應(yīng)經(jīng)雙核的、含橋連的炔配體的銅絡(luò)合物中間體。氧氣用于銅催化劑的重新氧化。

　　十二、Heck 反應(yīng)，Heck反應(yīng)

　　

　　鈀催化下對烯烴進(jìn)行烯基或芳基化的反應(yīng)。另外不含β氫的鹵代烴（主要是鹵化芐）也可發(fā)生Heck反應(yīng)，進(jìn)行烷基化。

　　十三、芳香雜環(huán)Heck反應(yīng)

　　

　　芳香雜環(huán)作為受體的發(fā)生在分子內(nèi)或分子間的Heck反應(yīng)。

　　十四、重氮鹽參與的Heck 反應(yīng)

　　

　　芳基重氮鹽可以發(fā)生的反應(yīng)最常見的就是Sandmeyer反應(yīng)可以制備鹵代芳烴，芳基酚或芳基腈，另外就是Balz-Schiemann反應(yīng)制備芳基氟化物，偶氮偶合反應(yīng)制備偶氮二芳基類化合物。1995年Beller等人報道了利用重氮鹽作為底物進(jìn)行Heck反應(yīng)制備芳基烯基化物，這是一種很實用的制備芳基烯烴的反應(yīng)，此類反應(yīng)不需要膦催化劑和胺，條件溫和。

　　十五、，

　　

　　鈀催化下有機硅試劑和有機鹵代物或三氟甲磺酸酯進(jìn)行交叉偶聯(lián)的反應(yīng)。反應(yīng)中常常加入一種氟化物（TASF、TBAF）或堿（如氫氧化鈉、碳酸鈉）的活化試劑，否則反應(yīng)會很難進(jìn)行。催化循環(huán)和Kumada偶聯(lián)類似。

　　硅上的取代基通常必須是雜原子或者苯基。如果是三烷基甲硅烷，則難以形成硅酸鹽中間體，所以偶聯(lián)反應(yīng)較難進(jìn)行。硅具有低毒性的優(yōu)點，是一個很有潛力的反應(yīng)。

　　十六、

　　

　　上世紀(jì)70年代末，H. Kagan系統(tǒng)地的研究了二價鑭系金屬碘化物的還原特性，并在這一研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)在兩倍當(dāng)量的二碘化釤存在下溴代烷，碘代烷或TsO烷與醛酮反應(yīng)可以生成相應(yīng)的醇。最初的反應(yīng)條件是以四氫呋喃為溶劑室溫下反應(yīng)24小時或回流幾小時。Kagan也發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)中加入催化量的氯化鐵可以明顯地減少反應(yīng)時間，而這一方法在后來被G.A. Molander進(jìn)一步的研究發(fā)展。在1984年G.A.Molander第一次報道了在分子內(nèi)發(fā)生的此反應(yīng)，ω-碘代酯在二碘化釤和催化量的三價鐵鹽的存在下發(fā)生分子內(nèi)的?；〈磻?yīng)，并進(jìn)一步發(fā)生此反應(yīng)生成復(fù)合多環(huán)脂烴?，F(xiàn)在此類反應(yīng)被統(tǒng)稱為Kagan-Molander二碘化釤介導(dǎo)偶聯(lián)。

　　鹵化芳烴?芳基三氟甲磺酸?芳基磺酸鹽與Grignard試劑在鐵催化劑的作用下進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)。氯化芳烴是該反應(yīng)最好的底物。而溴化芳烴與碘化芳烴在該條件下優(yōu)先發(fā)生脫鹵素化反應(yīng)。

　　十八、，

　　

　　Kumada偶聯(lián)反應(yīng)是1972年首先發(fā)現(xiàn)的Pd 或 Ni催化的偶聯(lián)反應(yīng)，此反應(yīng)是格氏試劑和烷基，烯基或芳基鹵代物偶聯(lián)的很經(jīng)濟的反應(yīng)，缺點是并不是所有的鹵代物都能與有機鎂化合物進(jìn)行反應(yīng)。Kumada偶聯(lián)在工業(yè)上的一個重要應(yīng)用是合成苯乙烯類衍生物，是低成本合成不對稱的聯(lián)芳基化合物的反應(yīng)。

　　本反應(yīng)與Negishi Coupling不同，可以直接和格氏試劑反應(yīng)，而不需要先轉(zhuǎn)化為有機鋅試劑。

　　

　　Kumada（交叉）偶聯(lián)反應(yīng)（熊田偶聯(lián)；Kumadacoupling），又稱Kumada-Corriu（交叉）偶聯(lián)反應(yīng)，熊田-玉尾-Corriu偶聯(lián)反應(yīng)(Kumada-Tamao-Corriu Cross Coupling)。是指烷基或芳基格氏試劑與芳鹵或乙烯基鹵，芳基三氟甲磺酸酯等等在鎳或鈀催化下的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

　　十九、McMurry偶聯(lián)反應(yīng)

　　

　　低價鈦[如TiCl3/LiAlH4生成的Ti(0)]催化羰基制備烯烴的反應(yīng)。此反應(yīng)是單電子轉(zhuǎn)移歷程。

　　二十、

　　

　　在鎳或鈀催化下有機鋅試劑和各種鹵代物或磺酸酯（芳基，烯基，炔基和?；┻M(jìn)行交叉偶聯(lián)的反應(yīng)。

　　反應(yīng)活性一般比較好、對烷基(sp3) 鋅化合物也能使用，官能團兼容性好。

　　另外使用有機鋁或有機鋯的偶聯(lián)反應(yīng)也被稱為根岸偶聯(lián)反應(yīng)。

　　二十一、，

　　

　　Cr-??Ni雙金屬催化下烯基，炔丙基，炔基鹵代物先氧化加成得到有機三價鉻試劑，然后對醛進(jìn)行親核加成得到醇的反應(yīng)。

　　二十二、Sanford反應(yīng)

　　

　　在鈀催化下通過導(dǎo)向基團（如吡啶和嘧啶）進(jìn)行C-H位乙酰氧基化得反應(yīng)

　　二十三、Sonogashira反應(yīng)

　　

　　Pd/Cu催化的芳鹵或烯基鹵代物和端基炔進(jìn)行偶聯(lián)的反應(yīng)。反應(yīng)機理和Cadiot–Chodkiewicz偶聯(lián)與Castro-??Stephens反應(yīng)類似。Castro-??Stephens反應(yīng)是用化學(xué)當(dāng)量的銅催化，而Sonogashira反應(yīng)則用催化量的鈀和銅催化。

　　二十四、，

　　Stille偶聯(lián)反應(yīng)是指有機錫試劑和鹵代物或類鹵代物在鈀催化下進(jìn)行CC鍵偶聯(lián)的反應(yīng)。此反應(yīng)對鹵代物的R基團限制較少。反應(yīng)的條件比較多，另外正如下方介紹的鹵代物和有機錫試劑種類很多，互相進(jìn)行偶聯(lián)，因此此反應(yīng)可以合成的產(chǎn)物也很多。本反應(yīng)的缺點就是，有機錫試劑毒性較大，而且其極性較小，在水中的溶解度很低。雖然有機錫試劑很穩(wěn)定，但是由于與Stille偶聯(lián)幾乎相同的Suzuki 反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，Suzuki 反應(yīng)使用有機硼酸及其衍生物，使用方便并且沒有有機錫試劑的那些缺點，因此此反應(yīng)的重要性迅速降低。

　　二十五、sp3碳的偶聯(lián)反應(yīng)機理解析研究

　　

　　近年，過渡金屬催化的sp3碳的偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)成為化學(xué)界追逐的熱點課題，同時也得到了飛速的發(fā)展[1, 2]。例如，賓夕法尼亞大學(xué)的Molander等人，在2014年利用Ni/photoredox催化劑實現(xiàn)了鹵代芳烴與烷基三氟化硼鹽的手性偶聯(lián)反應(yīng)(圖1) [3]。在這個反應(yīng)中，Ir photoredox與烷基三氟化硼鹽首先反映生成烷基自由基中間體，推動了整個反應(yīng)的進(jìn)行。但是，當(dāng)時關(guān)于這個反應(yīng)的詳細(xì)機理還并不是特別明朗。最近，同是賓大的Kozlowski與原作者M(jìn)olander合作，利用量子化學(xué)計算的方法，對該反應(yīng)的機理進(jìn)行了一系列的解析研究，以下這篇論文被近期發(fā)表在JACS上，接下來就讓我們具體看一下這篇論文的經(jīng)緯。

　　二十六、Suzuki–Miyaura反應(yīng)

　　

　　Suzuki反應(yīng)（鈴木反應(yīng)），也稱作Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、Suzuki-Miyaura反應(yīng)（鈴木－宮浦反應(yīng)），是一個較新的有機偶聯(lián)反應(yīng)，零價鈀配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯與氯、溴、碘代芳烴或烯烴發(fā)生交叉偶聯(lián)。該反應(yīng)由鈴木章在1979年首先報道，在有機合成中的用途很廣，具強的底物適應(yīng)性及官能團容忍性，常用于合成多烯烴、苯乙烯和聯(lián)苯的衍生物，從而應(yīng)用于眾多天然產(chǎn)物、有機材料的合成中。鈴木章也憑借此貢獻(xiàn)與理查德·赫克、根岸英一共同獲得2010年諾貝爾化學(xué)獎。

　　二十七、鎳催化Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)

　　

　　Syun Satio等研究發(fā)現(xiàn),在零價鎳催化下氯代芳烴和芳基硼酸在80℃可高產(chǎn)率地發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，零價鎳自NiCl2(dppf) （10 mol%）和n-BuLi(40mol%)“一鍋”反應(yīng)來制備，而氯代芳烴可帶有各種吸電子或給電子基因. 此方法中鎳催化劑成本低，同時選用廉價的氯代芳烴作為反應(yīng)物，因而有很高的工業(yè)應(yīng)用價值；也有人研究使用NiCl2(PPh3)2來催化烷基取代硼酸鹽和溴代物的偶取反應(yīng)，在室溫下以80%的高產(chǎn)率合成了生物活性化合物。

　　二十八、，，

　　鈀催化下利用烯丙基化合物（如乙酸烯丙酯和烯丙基溴）對親核試劑（如活性亞甲基化合物，烯醇化合物，胺和酚）進(jìn)行烯丙基化的反應(yīng)。

　　二十九、，

　　碘代芳烴在Cu ， Ni 或Pd催化下進(jìn)行自身偶聯(lián)得到二芳基化合物的反應(yīng)。

　　三十、，，

　　余金權(quán)及其課題組1,7發(fā)現(xiàn)一些位置選擇性或立體選擇性的C-H活化反應(yīng)，此類反應(yīng)的特點是利用鈀催化并加入氧化劑，通常底物含有導(dǎo)向基團，另外加入一些優(yōu)化的配體會增強選擇性和加快反應(yīng)速率。

　　經(jīng)典的 sp2雜化C?H 活化：

　　

　　經(jīng)典的 sp2雜化C?H 活化：

　　

　　三十一、重氮偶聯(lián)反應(yīng)(diazocoupling)

　　

　　重氮鹽與富電子芳香環(huán)(苯胺，苯酚等)反應(yīng)，得到偶氮化合物的反應(yīng)，通常取代發(fā)生在對位。

　　三十二、脫羧偶聯(lián)反應(yīng)

　　

　　脫羧偶聯(lián)反應(yīng)是指利用金屬催化劑實現(xiàn)羧酸類化合物脫羧并在原來的羧酸位點生成新的碳-碳鍵的化學(xué)反應(yīng)。廣義上來說，也可以將金屬催化羧酸脫羧并生成碳雜原子化學(xué)鍵（碳-氧，碳-硫，碳-氮鍵等）的反應(yīng)歸類為脫羧偶聯(lián)反應(yīng)。[1, 2, 3]傳統(tǒng)有機化學(xué)中的脫羧反應(yīng)主要利用了氧化羧酸生成自由基的過程。芳基和烯基（Csp2-COOH） 羧酸的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)主要利用金屬催化實現(xiàn)氧化還原中性條件下的脫羧，并且生成金屬有機中間體，從而實現(xiàn)與親電試劑或者在氧化性條件下與親核試劑的偶聯(lián)成鍵。雖然一些活化的烷基羧酸可以在金屬催化劑催化下通過生成金屬有機中間體的歷程進(jìn)行非自由基脫羧偶聯(lián)。但是，針對金屬催化劑催化烷基羧酸（Csp3-COOH）的脫羧困難問題，一些烷基羧酸的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)仍然需要通過自由基反應(yīng)機理進(jìn)行。值得指出的是，最近，MacMillan等人成功將光氧化還原催化劑與鎳催化劑結(jié)合，通過結(jié)合光催化與金屬有機催化的混合手段，實現(xiàn)了氨基酸和非活化烷基羧酸的脫羧偶聯(lián)。

　　三十三、芳香鹵代烴在金屬催化作用下的腈化反應(yīng)

　　

　　芳腈化合物在有機合成中占據(jù)非常重要的地位，尤其是在染料，除草劑，農(nóng)用化學(xué)品，藥物及自然產(chǎn)品中應(yīng)用非常廣泛。傳統(tǒng)方法合成芳腈化合物主要通過苯胺的重氮化接著Sandmeyer反應(yīng)制得，對不是復(fù)雜的苯腈可由甲苯類化合物在NH3作用下直接氧化制備。但這些方法有較大局限性：反應(yīng)條件較劇烈，底物要比較簡單取代基較少，毒性很大。以下介紹的是實驗室常用方法。

　　三十四、常見鈀催化劑的制備

　　在有機合成中常見的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)有：Suzuki-Miyaura偶聯(lián), Stille偶聯(lián), Negishi偶聯(lián), Kumada偶聯(lián), Hiyama偶聯(lián), Sonogashira偶聯(lián), Heck反應(yīng), Buchwald-Hartwig反應(yīng)等等。因此常見的鈀催化劑應(yīng)用非常廣泛，雖然這些催化劑都已商業(yè)化，但對于大規(guī)模生產(chǎn)的反應(yīng)，可以自己制備降低成本。